Інфаркт міокарда є однією з провідних причин смертності у світі, його сутність полягає у біохімічних порушеннях, що виникають на клітинному рівні задовго до морфологічного некрозу. Енергетичний дефіцит, надмірне утворення активних форм кисню (АФК), зміни гомеостазу заліза та аргініну, розрив мітохондріальної цілісності й ушкодження ДНК формують єдиний каскад, який трансформує молекулярні зміни у структурне ушкодження кардіоміоцитів та клінічний синдром ішемії. Аналіз цих процесів з біохімічної точки зору дозволяє зрозуміти механізми, які лежать в основі розвитку інфаркту міокарда. Основною метою роботи є узагальнення біохімічних механізмів порушення енергетичного обміну й оксидативного стресу при інфаркті міокарда та дефіциті АТФ, а також визначити, як ці молекулярні зміни призводять до ішемічного ушкодження тканини серця.
Кардіоміоцит за нормальних умов отримує більшість АТФ шляхом аеробного окиснення в мітохондріях. Зниження кілбкості доставленого кисню блокує роботу електроннотранспортного ланцюга, зменшує мітохондріальний мембранний потенціал і зупиняє окисне фосфорилювання. (Генерація) Концентрація АТФ падає, АДФ і АМФ накопичуються, активуючи АМФ-активовану протеїнкіназу, яка перемикає кардіоміоцит у режим енергозбереження: вона стимулює поглинання глюкози та гліколіз, як джерело енергії в умовах гіпоксії і сприяє окисненню жирних кислот, хоча цей процес лімітований наявністю кисню [4, c.35].
Однак цей компенсаторний механізм неефективний при тривалій відсутності реперфузії. Гіпоксія посилюється при метаболічному ацидозі через накопичення в плазмі крові кетонових тіл або лактату. Ферменти гліколізу та циклу Кребса інгібуються, знижується синтез АТФ. Дефіцит енергії паралізує роботу Na⁺/K⁺-АТФази та Ca²⁺-АТФази, що викликає внутрішньоклітинну кальцієву перевантаженість. Підвищена концентрація Ca²⁺ активує фосфоліпази, протеази та ендонуклеази, які безповоротно ушкоджують мембрани та білкові структури кардіоміоцитів [1, c.7].
Надмірна кількість Ca²⁺ у матриксі мітохондрій та зниження мітохондріального мембранного потенціалу сприяють відкриттю транспортних каналів мітохондрій. Розсіювання потіенціалу призводить до повної зупинки синтезу АТФ, набухання мітохондрій і запуску шляхів апоптозу або некрозу. На цьому етапі кардіоміоцит досягає “точки неповернення”.
Дефіцит кисню та порушення роботи мітохондрій призводить до інтенсивного утворення АФК: супероксид-аніону, пероксиду водню, гідроксильного радикала та пероксинітриту. Значну роль відіграє залізо (Fe²⁺), яке каталізує Fenton-реакцію, утворюючи гідроксильний радикал — найагресивнішу форму АФК. Дисбаланс між йонами Fe²⁺ та Fe3⁺ різко посилює перокисне ушкодження ліпідів мембан, протеїнів та нуклеїнових кислот кардіоміоцитів [2, c.21].
Мішенями АФК стають поліненасичені жирні кислоти мембран. Їх окиснення приводить до утворення малонового діальдегіду - стабільного продукту перекисного окиснення ліпідів, який є важливим маркером оксидативного стресу. Водночас виснажується антиоксидантна система: знижується активність супероксиддисмутази, каталази, глутатіонпероксидази, змінюється співвідношення відновленого та окисненого глутатіону. Це ще більше поглиблює редокс-дисбаланс [1, 8].
L-аргінін є субстратом для синтезу оксиду азоту (NO) ендотеліальною NO-синтазою (eNOS). NO кардіоміоцитів активує розчинну гуанілатциклазу, що призводить до підвищення рівня циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) і запуску каскаду реакцій, які регулюють скоротливість та метаболізм клітини [5,c.53].
За умов дефіциту аргініну або кофактору тетрагідробіоптерину відбувається роз’єднання eNOS, і фермент починає продукувати супероксид замість NO. При одночасній наявності NO і O-₂ утворюється пероксинітрит (ONOO⁻) - сильний окисник і нітруючий агент. У свою чергу пероксинітрит ушкоджує ліпіди мембран кардіоміоцитів [3,c.76].
Оксидативний та енергетичний стрес активує c-Jun N-термінальна кіназа і p38 мітоген-активована протеїнкіназа, що регулюють експресію генів апоптозу та запальних медіаторів. Відкриття мітохондріальних транспортних каналів, втрата потенціалу і ушкодження ДНК призводять до виходу цитохрому С з мітохондрій та активації каспазного каскаду. При критичному виснаженні енергетичних запасів домінує некроз, який лежить в основі формування зони ішемічного інфаркту міокарда.
Таким чином, оксидативний та енергетичний стрес формують взаємозалежний каскад, фундаментом якого є дефіцит АТФ, зміни гомеостазу заліза, нестачі аргініну та накопичення АФК, що завершується незворотним ушкодженням кардіоміоцитів. Втрата мітохондрального мембранного потенціалу, відкриття MPTP, активація полі(АДФ-рибоза)полімерази, перекисне окиснення ліпідів та ушкодження ДНК визначають швидкість переходу від молекулярних змін до морфологічного некрозу. Ці процеси лежать в основі розвитку інфаркту міокарда, що і є провідною причиною смертності у світі.
Список літератури:
1. Cadenas S. Mitochondrial ROS and heart ischemia/reperfusion injury // Free Radical Biology and Medicine. 2018.
2. Madamanchi N. R., Runge M. S. Mitochondrial dysfunction in cardiovascular disease // Circulation Research. 2022.
3. Tsutsui H., Kinugawa S., Matsushima S. Oxidative stress in heart failure and ischemia // American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. 2020.
4. Bernardi P., Rasola A. The mitochondrial permeability transition pore and mechanisms of cell death // Physiological Reviews. 2022.
5. Pacher P., Beckman J. S., Liaudet L. Nitrosative stress and peroxynitrite in cardiovascular pathology // Physiological Reviews. 2007.
|
Голосування 
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License
Знайшли помилку? Виділіть помилковий текст мишкою і натисніть Ctrl + Enter